Kras
突变的恶性肿瘤尚无公开的针对性治疗方案。作为
Ras/Raf/MEK/ERK
细胞信号传导通路上游基因,
Ras
(包括
Kras
、
Nras
、
Hras
基因抑制剂的成功开发极大程度上促进了对
Kras
突变恶性肿瘤的治疗研究。
研究表明,所有真核细胞中均存在
Ras/Raf/MEK/ERK
这一细胞信号传导通路,许多肿瘤细胞存在这一通路的上调。其中,
Ras
基因为该通路的上游基因,在多种肿瘤中发生突变,其点突变通常导致癌细胞的过度活化,使得细胞不正常增生与转移。研究发现,
Ras
基因可直接参与
Raf/MEK/ERK
的激活过程,且转染了突变
Ras
基因的肿瘤细胞较易发生转移。
Ras
基因突变可能为恶性肿瘤患者不良预后因素之一。
Ras
的活性取决于此蛋白是否能顺利的由细胞核生成并镶嵌至细胞膜上,该过程需要一系列的转译后修饰作用,而在此过程中,法尼基转移酶参与
Ras
活化的第一步。因此,法尼基转移酶抑制剂的开发成为
Kras
突变恶性肿瘤治疗的主要研究方向之一。
新药安卓健的作用机制为法尼基转移酶抑制剂,在细胞中使
Ras
的修饰作用受到阻碍。研究发现,在正常细胞中,安卓健虽抑制法尼基转移酶的活性,但并不会对
Ras
的活性产生大的影响,对正常细胞的影响程度很低。临床观察期对肺癌晚期
Kras
突变患者的治疗证明,安卓健在安全性和有效性上表现突出。
与此同时,阿斯利康也开展了新药司美替尼用于非小细胞肺癌
Kras
突变的三期临床研究。该新药为
Ras/Raf/MEK/ERK
通路下游小分子
MEK1/2
抑制剂,此前,该药的
II
期临床试验结果显示司美替尼与多西他赛联用于
KRAS
突变阳性的
NSCLC
患者,相比单独使用多西他赛可使患者的无进展生存期延长
3.2
个月。
对于
Kras
突变的恶性肿瘤患者,可以采取新药辅助治疗策略。对于无法手术、放疗、化疗的患者,也可考虑采取新药为主的治疗。
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