《古董局中局》讲述了一段长达五十年，跨越许家三代人的护宝传奇故事。
抗日战争时期，明堂佛头被古董鉴定组织梅花五脉之一——白字门的许一诚出卖给了日本人。许一城从此背负汉奸的恶名，在被枪毙后，白字门就此衰落。上世纪九十年代，来自日本的木户加奈小姐来到中国意图归还这尊明堂佛头，却指明要许家后人出面接收。
许一城之孙许愿（雷佳音饰），尽管承袭了祖上的鉴古天赋，如今却只是一个胸无大志的电器铺小老板，靠倒卖电器勉强维持生计。在各方势力的纠缠下，他不得不出面接收佛头，却敏锐地察觉到这具被归还的古董佛头似乎是赝品。
《古董局中局》片如其名，剧情反转再反转，一场场局中之局高潮迭起。从许愿（雷佳音饰）混饭吃设的小局，到其父许和平为守住“佛头”设的迷局。
从许家故友付贵（葛优饰）为保护许愿做局，到同行药家后人药不然（李现饰）为抢佛头设局。一次又一次，观众随着局中之人不断入局、出局，逐渐接近这桩“佛头案”的真相。
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